توسط پسخ بنسون • ۳ ژوئن ۲۰۲۶
اورشلیم، ۳ ژوئن ۲۰۲۶ (TPS-IL) — پژوهشگران اسرائیلی مکانیزمی را شناسایی کردهاند که پیش از این کمتر مورد توجه قرار گرفته بود و ممکن است توضیح دهد که چرا بسیاری از سرطانهای پروستات در برابر درمان استاندارد هورمونی مقاوم میشوند و هدف روشنتری را برای استراتژیهای درمانی آینده ارائه میدهد.
بر اساس تخمینهای ثبت جهانی سرطان مانند GLOBOCAN، سرطان پروستات یکی از شایعترین سرطانهای تشخیص داده شده در مردان در سراسر جهان است و سالانه حدود ۱.۴ میلیون مورد جدید در سطح جهانی ثبت میشود. این بیماری معمولاً با کاهش یا مسدود کردن هورمونهای مردانه مانند تستوسترون از طریق هورموندرمانی درمان میشود که اغلب بسته به مرحله و پیشرفت بیماری با جراحی، پرتودرمانی یا شیمیدرمانی همراه است.
این مطالعه که توسط پروفسور یوسف یاردن از مؤسسه علوم وایزمن هدایت میشود، بر روی یک تغییر ژنتیکی شناخته شده به عنوان «فیوژن ژنی» تمرکز دارد؛ جهشی که در آن دو ژن مجزا به طور غیرطبیعی به هم میپیوندند و یک ژن هیبریدی واحد را تشکیل میدهند. این تغییر در حدود نیمی از موارد سرطان پروستات یافت میشود. در حالی که این موضوع حدود دو دهه است که شناخته شده است، نقش آن در مقاومت در برابر درمان تا کنون نامشخص باقی مانده بود.
سرطان پروستات معمولاً برای رشد به آندروژنها وابسته است. آندروژنها گروهی از هورمونها هستند - به ویژه تستوسترون - که صفات مردانه و عملکرد تولید مثل را تنظیم میکنند. به همین دلیل، درمان استاندارد اغلب با هدف کاهش یا مسدود کردن فعالیت آندروژن انجام میشود. اگرچه این رویکرد در ابتدا میتواند مؤثر باشد، اما بسیاری از تومورها در نهایت سازگار شده و علیرغم ادامه درمان، دوباره شروع به رشد میکنند.
این تحقیق که در مجله معتبر EMBO Molecular Medicine منتشر شده است، دریافت که تومورهای دارای فیوژن ژنی میتوانند با فعال کردن یک مسیر بقای جایگزین که توسط کورتیزول، هورمون استرس اصلی بدن، هدایت میشود، وابستگی خود را به هورمونهای مردانه دور بزنند.
در سلولهای سالم، فعالیت آندروژن به طور معمول سیگنالدهی گیرنده کورتیزول را سرکوب میکند. با این حال، پژوهشگران دریافتند که هنگامی که سطح آندروژن از طریق درمان کاهش مییابد، این سرکوب برداشته میشود. در تومورهای دارای فیوژن ژنی، پروتئینی که توسط ژنهای تغییر یافته تولید میشود به گیرندههای کورتیزول متصل شده و ژنهای ترویجکننده سرطان را فعال میکند و به طور مؤثری به تومور اجازه میدهد بین مسیرهای رشد بیولوژیکی جابجا شود.
پژوهشگران گفتند که این اولین بار است که یک ارتباط مولکولی واضح بین فیوژن ژنی و مقاومت در برابر درمان نشان داده شده است و به توضیح اینکه چرا بخش قابل توجهی از موارد ممکن است در نهایت به هورموندرمانی پاسخ ندهند، کمک میکند.
این یافتهها نشان میدهد که در این زیرمجموعه از تومورها، مسدود کردن صرف سیگنالدهی آندروژن ممکن است کافی نباشد، زیرا سلولهای سرطانی میتوانند به یک مسیر بقای مبتنی بر کورتیزول تغییر کنند. این امر یک هدف مولکولی خاص را شناسایی میکند که میتواند به طور بالقوه در کنار هورموندرمانی استاندارد مسدود شود.
نتایج مدل موش
برای آزمایش این موضوع، پژوهشگران از یک مدل موش سرطان پروستات انسانی استفاده کردند و ترکیبی از درمان را که هم سیگنالدهی آندروژن و هم فعالیت گیرنده کورتیزول را مسدود میکند، بررسی کردند. این رویکرد ترکیبی رشد تومور را در طول زمان کاهش داد و بقای حیوانات را افزایش داد و یک استراتژی درمانی احتمالی آینده را که شایسته ارزیابی بالینی است، نشان داد.
این یافتهها همچنین یک ملاحظه بالینی در مورد استفاده از داروهای مبتنی بر استروئید در سرطان پروستات پیشرفته را مطرح میکند. استروئیدها معمولاً در درمان استفاده میشوند، اما این مطالعه نشان میدهد که آنها ممکن است سیگنالدهی گیرنده کورتیزول را در بیماران مبتلا به فیوژن ژنی فعال کنند و بتوانند با اثربخشی درمان تداخل داشته باشند.
یاردن گفت: «همچنین مهم است که هنگام تجویز استروئید به این بیماران احتیاط شود، زیرا آنها گیرنده کورتیزول را فعال میکنند و ممکن است به سرطان کمک کنند.»
این یافتهها به یک تغییر بالقوه در استراتژی درمانی، به ویژه برای بیمارانی که فیوژن ژنی را دارند، اشاره دارد. به جای اتکا صرف به سرکوب آندروژن، رویکردهای آینده میتوانند هورموندرمانی استاندارد را با داروهایی که سیگنالدهی گیرنده کورتیزول را مهار میکنند، ترکیب کنند تا از این مکانیسم فرار جلوگیری شود.
از آنجایی که فیوژن ژنی در حدود نیمی از موارد سرطان پروستات وجود دارد، پژوهشگران پیشنهاد میکنند که بیماران در نهایت میتوانند غربالگری شوند تا افرادی که بیشترین خطر ابتلا به این شکل از مقاومت در برابر درمان را دارند، شناسایی شوند و راه را برای مراقبت شخصیتر هموار کنند.
پژوهشگران همچنین خاطرنشان میکنند که داروهای مسدود کننده گیرنده کورتیزول در حال حاضر وجود دارند و میتوانند به طور بالقوه برای درمان سرطان پروستات مورد استفاده مجدد قرار گیرند.
یاردن گفت: «دارویی که گیرنده کورتیزول را مسدود میکند و نتایج امیدوارکنندهای را در مطالعه ما در موشها نشان داد، ماه گذشته توسط FDA برای درمان بیماران مبتلا به سرطان تخمدان تأیید شد، و من امیدوارم که این موفقیت در سرطان پروستات نیز تکرار شود.
