توسط پسخ بنسون و عمر نوووسلسکی • ۱۶ آوریل ۲۰۲۶
اورشلیم، ۱۶ آوریل ۲۰۲۶ (TPS-IL) — دانشمندان مکانیزم شگفتانگیزی را در پس برخی از شدیدترین اشکال پیری سریع کشف کردهاند و نشان میدهند که پاسخ ایمنی خود بدن — و نه آسیب DNA بهخودیخود — ممکن است محرک کلیدی تخریب بافت باشد، کشفی که میتواند مسیرهای درمانی جدیدی را باز کند.
این مطالعه که توسط دانشمندان دانشگاه عبری هدایت شده و در مجله Genes & Development منتشر شده است، بر روی اختلالات ژنتیکی نادر مانند آتاکسی-تلانژیکتازی و سندرم بلوم تمرکز دارد. این اختلالات توانایی بدن را برای ترمیم آسیبهای روزمره DNA مختل میکنند و منجر به پیری زودرس، زوال عصبی و افزایش خطر سرطان میشوند.
برای دههها، دانشمندان این تخریب را عمدتاً ناشی از تجمع DNA ترمیمنشده میدانستند. تحقیقات جدید این دیدگاه را تغییر میدهد و بر نقش پاسخ ایمنی مزمن که توسط قطعات DNA که به سلولها نشت میکنند، تحریک میشود، تأکید میکند.
پروفسور ایتامار هارل و دکتر ماروا برگمن در مصاحبه با سرویس مطبوعاتی اسرائیل گفتند: «در حالی که شناخته شده بود که هم آسیب DNA ترمیمنشده و هم پاسخ التهابی ذاتی در پاتولوژی سندرمهای مرتبط نقش دارند، جهشهای DNA و مرگ سلولی از نظر تاریخی در خط مقدم قرار داشتند. ما کشف کردیم که سهم نسبی پاسخ ایمنی فعال شده بسیار بیشتر از آنچه در ابتدا تصور میشد، است.» هارل و برگمن رهبران همکار این مطالعه بودند.
آنها گفتند: «هنگامی که ترمیم DNA شکست میخورد، قطعات DNA به سیتوپلاسم سلول نشت میکنند. سنسور سیستم ایمنی، cGAS، این قطعات را با عفونت ویروسی اشتباه میگیرد و یک پاسخ التهابی مزمن و «استریل» را آغاز میکند. این پاسخ که برای دفاع در برابر عفونت طراحی شده است، در عوض باعث آسیب مداوم بافت میشود.»
برای آزمایش اینکه آیا این مسیر قابل اصلاح است یا خیر، محققان از یک مدل مهرهدار پیری سریع معروف به ماهی کیلفیش استفاده کردند. آنها به جای اصلاح نقصهای ژنتیکی زمینهای، فعالیت cGAS را کاهش دادند.
هارل و برگمن به TPS-IL گفتند: «تا زمانی که دادهها را ندیدیم، خودمان متقاعد نشده بودیم. «مدرک قطعی» توانایی ما برای معکوس کردن علائم بدون اصلاح جهشهای ژنتیکی زمینهای بود.»
علیرغم آسیب مداوم DNA، حیوانات دچار کاهش نوروالتهاب، بهبود یکپارچگی بافت و بازیابی توانایی تولید مثل شدند.
هارل و برگمن گفتند: «این ثابت کرد که بدن در واقع میتواند مقدار قابل توجهی از آسیب DNA را تحمل کند اگر ما از واکنش بیش از حد سیستم ایمنی جلوگیری کنیم.»
این مطالعه همچنین نقش دومی را برای cGAS شناسایی کرد: علاوه بر حس کردن قطعات DNA، میتواند وارد هسته شود و در ترمیم DNA اختلال ایجاد کند و استرس سلولی را تشدید کند. این فعالیت دوگانه به توضیح چگونگی تسریع تخریب این مسیر پس از فعال شدن کمک میکند.
دانشمندان تأکید کردند که cGAS برای دفاع ضد ویروسی ضروری است و هر رویکرد درمانی را به مسئله تعادل و نه سرکوب تبدیل میکند.
آنها گفتند: «این یک تعادل حیاتی است. ما «خاموشی» کامل سیستم ایمنی را پیشنهاد نمیکنیم. در عوض، ما «مدولاسیون دقیق» را تصور میکنیم.»
فوریترین کاربردهای بالقوه در اختلالات نادر ترمیم DNA نهفته است، جایی که هدف قرار دادن مسیر cGAS میتواند یک مسیر درمانی جدید ارائه دهد. همانطور که محققان به TPS-IL گفتند: «این میتواند منجر به شناسایی cGAS و سیگنالهای پاییندستی آن به عنوان اهداف دارویی برای بهبود فنوتیپ اختلالات ترمیم DNA شود.»
فراتر از درمان، این یافتهها ممکن است به اصلاح نظارت بر بیماری نیز کمک کند. اندازهگیری فعالیت در مسیر cGAS میتواند به عنوان یک بیومارکر برای ردیابی پیشرفت و پاسخ به درمان عمل کند. به طور گستردهتر، این کار به سمت استراتژیهای نوظهور «محافظت از پیری» اشاره دارد — مداخلاتی با هدف کاهش آسیب بافت ناشی از التهاب در شرایط مختلف مرتبط با سن.
در حالی که هنوز در مراحل اولیه است و عمدتاً بر اساس مدلهای حیوانی است، این یافتهها یک اصل بیولوژیکی گستردهتر را نشان میدهند: زوال مرتبط با پیری ممکن است نه تنها ناشی از آسیب انباشته شده، بلکه ناشی از نحوه پاسخ بدن به آن باشد.
در آینده، این تیم قصد دارد نقشهای متمایز cGAS را در ایمنی و ترمیم DNA بیشتر کالبدشکافی کند تا راههای ایمنتری برای تنظیم این مسیر شناسایی کند.